ONCOLOGY

近年来，随着手术器械用具的更新、围手术期营养支持的改进，无论是胃癌根治性手术中解剖精细程度还是术后消化道功能的快速康复都得到了很大的提高。诚然，根治性手术仍然是目前唯一可以治愈胃癌的方式。但合理的术式选择、精确的手术时机把握以及部分患者个体化手术的改进都是进一步提高胃癌患者术后生存率的重要因素。现今而言，胃癌外科治疗的发展方向主要集中在以下方面：微创外科的规范应用、淋巴结分拣规范实施、转化治疗的进一步探索和发展，以及保留功能的胃癌根治手术推广。

（1）免疫联合治疗

目前的免疫治疗在一定程度上遭遇了瓶颈，PD-1或PD-L1单抗在某些肿瘤中的疗效远不能令人满意，因此应推动研发领域去寻求促进免疫治疗疗效的新手段。联合治疗是改善免疫治疗疗效的一个新策略，包括免疫与免疫、免疫与靶向、免疫与化疗等的联合。双特异性抗体等新药物的研发，也是未来重要的发展方向。

双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）作为一种研发难度大的创新药物，目前尚处于早期探索阶段，在研的药物包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-L1/TGF-β双抗、PD-L1/LAG3等。双特异性抗体开发正在快速发展中，国内外药企研发速度逐渐缩短差距，在免疫治疗领域内具有很强的研发潜力。但目前多数双特异性抗体尚处于临床前研发阶段，距离上市产业化还面临很多的挑战，期待不久的将来有望获得更多有效的抗体治疗药物，

（2）针对Claudin 18.2 靶点的药物

Claudin 18.2是近年来在胃及胃食管结合部腺癌中出现的一个很有前途的靶向生物标志物。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，表达仅限于胃粘膜，正常情况下并无暴露。在恶性转化过程中，腺癌结构丢失而使得抗体可以结合至CLDN18.2而通过抗体依赖细胞介导细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用导致肿瘤细胞死亡。据报道 40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白的高表达。 这一特异性表达的特点使Claudin 18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

Zolbetuximab是第一个针对Claudin18.2靶点开发的药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与Claudin18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）、凋亡和抑制细胞增殖。全球多中心的III期研究目前正在进行中，对比了Zolbetuximab联合CAPOX与单纯CAPOX化疗治疗Claudin 18.2阳性/HER2阴性的晚期胃及胃食管交界处腺癌多中心双盲随机 III 期的临床试验（GLOW研究）的开展，研究结果有可能成为继曲妥珠单抗后的第二个胃癌一线的靶向治疗药物。国产的Claudin18.2人源化单克隆抗体新药也正在进行研究当中，包括迈博斯生物自主研发的TST001、恺兴生命科技与科济生物开发的AB011、奥赛康自主研发的ASKB589都已经开始了I期的临床研究。此外，抗Claudin 18.2单克隆抗体偶联药物如石药集团开发的SYSA1801、康诺亚和美雅珂公司共同开发的CMG901等，以及双特异性抗体药物如安进开发的靶向CD3/Claudin18.2的AMG910、启愈生物开发靶向PD-L1/Claudin18.2的Q-1802等，都正在进行临床研究。

（3）多个靶点药物迎来新突破

目前，临床上获批用于治疗胃癌的靶向药物较少，主要集中于HER2和VEGFR2两类靶点。当然，仅有这两类抑制剂是不可能完全满足患者的治疗需求的，越来越多的新靶标新药进入临床试验，让患者们看到了全新的希望。

Margetuximab是靶向HER2的单克隆抗体药物，通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）影响癌细胞的杀伤力。目前正在开展II/III期的MAHOGANY临床研究，旨在评估margetuximab联合免疫检查点抑制剂、联用或不联用化疗，一线治疗HER2阳性胃癌（GC）或胃食管交界癌（GEJC）患者的有效性和安全性，研究同步在中国进行。DKN-01是一款用于治疗DKK1高表达的肿瘤的人源化单克隆抗体。其中，DKN-01+帕博利珠单抗治疗未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的DKK1阳性患者，整体缓解率为50%，疾病控制率80%；无进展生存期22周，总生存期32周。基于该研究，DKN-01曾于2020年6月获FDA授予孤儿药称号^[1]，用于治疗胃及胃食管交界处癌患者。目前，DKN-01联合替雷利珠单抗±化疗治疗晚期胃癌患者的Ⅱa期研究正在进行，首例患者已经开始用药^[2]。该药的获批带来了一个新的治疗靶点（DKK1），也为胃癌靶向治疗带来了新的希望！

（1）胃癌最佳放射治疗模式的探讨

首先，胃癌术后辅助治疗在中国人群中的价值仍未确定，胃癌术后放疗获益人群仍需在进一步的临床研究中确定，如胃癌术后pN3的患者。其次，胃癌术前放化疗与术后放化疗的对比，采用倾向评分分析的回顾性研究分析了局部进展期胃癌术前放化疗与术后放化疗的差异，采用IPTW校正选择偏倚，PSM去除不均衡性，观察指标为OS、DFS、毒副作用和复发转移，结果提示术前放化疗与术后放化疗相比，在改善局部进展期胃癌患者的OS和DFS方面更具优势，且患者治疗期间依从性更好，手术并发症相似，此研究结果虽为术前放化疗提供了重要依据，但是仍缺乏随机临床数据。 

（2）放疗与免疫治疗的联合用于局部进展期胃癌的治疗

放疗与免疫治疗存在理论基础以及前期试验初步结果的成功显示放疗与免疫治疗的联合应用于胃癌的治疗存在广阔的前景。首先，胃癌新辅助放化疗联合免疫治疗用于进展期胃或胃食管结合部癌的安全性和可行性值得进一步研究，并在临床研究中探讨疗效相关的预测因素、不良反应的发生及处理等。其次，胃癌术后放化疗联合免疫治疗用于胃癌术后pN3患者的研究，探讨这种治疗方法跟标准术后辅助化疗的差异，主要目的是探讨对于这类复发风险比较高的患者，这种强化的治疗模式是否可以进一步降低局部复发和转移转移。第三，放疗联合免疫治疗用于转移性胃癌中的应用，探讨这种治疗模式是否可以进一步提高肿瘤治疗的有效率。 

液体活检在胃癌早期诊断、术后复发及疗效监测中发挥着重要作用，也是未来需要重点关注的方向。Zhang C等^[3]针对40例接受HER-2靶向治疗的胃癌患者的327份血浆样本进行研究发现，在40%研究病例中，基于血浆ctDNA诊断的敏感性要优于传统的CT检查。在12例耐药患者中出现了新的基因改变。肿瘤突变负荷与ERBB2 CNV相比，在胃癌治疗反应和预后判断方面有很大的优势。而且，HER-2（ERBB2）阳性且高TMB患者似乎更能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

在未来仍将聚焦在前沿技术探索和临床应用研究两个方向。前沿技术探索方向，影像组学仍是本年度胃癌影像新技术研究的热点，发表文献占胃癌影像研究的一半以上。成像技术方面，能谱CT与超高分辨CT的发展有潜力进一步提高胃癌分期水平；而胃癌MRI快速序列的发展和功能成像手段的持续提升，在胃癌的应用比重会越来越高，未来可期。临床应用研究方向，淋巴结N分期研究建议早期癌与进展期癌采用不同的大小阈值；多项临床试验证实胃癌ycT分期准确率低，亟需新的分期征象和标准；主观评分法可辅助胃癌隐匿性腹膜转移的临床诊断。随着一批临床试验如RESOLVE、PRODIGY等数据的相继发表，希望未来会看到更多依托多中心、大样本、高证据级别临床试验的影像研究问世。

借助于生物技术的快速发展，未来的研究将从单分子逐渐转变为多基因协作、多信号通路网络参与、多种组学数据挖掘、多动物模型验证等方式开展胃癌发生发展的基础研究。在肿瘤微环境对肿瘤细胞的恶性转化、复发转移产生的重要影响中，未来将利用单细胞测序、质谱流式、空间转录组等技术更全面地解析胃癌肿瘤微环境的特点，揭示肿瘤微环境中免疫耐受的关键因素，勾画微环境中各种细胞间的交互通讯以及互相驯化过程。通过比较转移灶和原发灶微环境的差异，找到阻断胃癌肿瘤转移的关键因素，改善胃癌患者的预后。