ONCOLOGY

当前，低剂量螺旋CT已经在肺癌的高危人群筛查中成为标准，对肺癌早期发现有重要的临床价值，然而，目前仍存在筛查假阳性率过高，筛查成本过高的问题。目前，基于循环游离DNA、甲基化、循环肿瘤细胞等的液体活检已经在部分肿瘤早筛中显示一定的效果。伴随多组学、多模态技术的不断提高，进一步提高筛查的敏感性和特异性，提高早期肺癌的检出水平是降低肺癌死亡率的重要方向。

近年来辅助或新辅助靶向治疗，尤其是第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗和国产一代EGFR TKI埃克替尼辅助治疗已陆续在我国获批适应症。此外，新辅助免疫治疗也取得比较大的进展，一些IB/II期的临床试验报道了令人鼓舞的研究结果，局部晚期NSCLC患者通过免疫治疗达到降期再进行手术，发现有相当一部分患者治疗后肿瘤可以达到病理上的完全缓解。因此对于可手术肺癌患者而言，免疫新辅助治疗也值得关注。未来如何优化可手术肺癌的综合治疗策略是长时间一个重要的研究方向。

目前国内已经或者上市适应症的晚期肺癌靶向药物仅有EGFR/ALK/ROS1/RET这几个靶点，而且多数为国外进口药物，国产原研药物偏少。同时对于其他的靶点如HER2/BRAF/KRAS/MET等靶点尚未有上市药物，而这部分患者的需求较大。探索新的靶向药物是未来的一个重点。同时，针对已经上市的药物，如何克服耐药、解决耐药后的治疗策略也是一个重要的研究方向，以EGFR举例，目前三代药物的耐药后治疗尚未有重要的临床突破，需要研发新一代药物克服耐药。而新兴的靶向药物如KRAS抑制剂目前国内已经开展了多个临床研究探索这类药物的临床疗效，随之而来的耐药问题也是重要的研究方向。

免疫治疗使肿瘤的治疗发生了历史性变革，成为晚期肺癌的标准治疗选择。由于肿瘤微环境中复杂的免疫调节网络，只有一部分肺癌患者能从ICIs中获得长期的临床获益，其他免疫抑制途径可能被激活来阻断抗肿瘤免疫。另外，接受治疗的患者最终会对已有的免疫治疗产生耐药性。因此, 进一步研究癌症的内在免疫逃逸机制、探索更多免疫靶点是提高免疫疗法的疗效的研究方向。目前，TGF-β、LAG-3、TIM-3、IL-1β等都是热门靶点，其他新的免疫靶点也正在纷纷涌现。除此以外，免疫药物联合治疗策略的探索、优势人群的挖掘也都是研究的重要方向。

以免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor, ICB）为代表的免疫治疗在肿瘤治疗中取得了显著进展。然而大多数患者均会面临免疫治疗耐药，包括原发性、适应性与获得性耐药，因此早期识别并克服免疫治疗耐药势在必行。免疫治疗的耐药机制十分复杂，主要依赖于肿瘤细胞、肿瘤微环境（Tumor micro environment，TME），及二者间的交互作用。克服免疫治疗耐药可从免疫应答及杀伤的各环节入手，包括增加肿瘤对免疫系统的可见性、增强T细胞浸润、消除T细胞运输障碍、增强免疫系统功能、修正基因组与表观遗传异常、以及适应宿主环境等。未来免疫治疗耐药的应对策略主要有以下方面：（1）阐明EGFR等致癌基因状态、SWI/SNF缺如等表观遗传学改变以及基因组瘤内异质性（Intratumoral heterogeneity, ITH）与免疫治疗耐药模式的关系；（2）完善个体化治疗策略选择，包括：阐明T细胞浸润、MHC-I低表达、NK细胞缺乏、T细胞受体（T cell receptor, TCR）状态等对ICB、CAR-T等免疫疗法的影响；建立完整的人类TME图谱以探究免疫治疗耐药机制并研制克服耐药的药物；寻找并整合免疫治疗的疗效预测分子标志物，并对其预测效果进行验证、排序以指导治疗；（3）为免疫治疗耐药的预测、应对和克服制定一套公认的标准。

目前，用于抗肿瘤的免疫治疗技术主要包括：免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA4抑制剂等）、CAR-T/TCR-T技术、肿瘤疫苗以及过继性免疫细胞治疗等，其原理均以抗原产生、呈递、T细胞抗原受体结合等T细胞活化与抑制过程为基础，目前在临床亦有相当获益。然而，仍需继续开发新型免疫治疗手段，使得免疫治疗更加有效，以飨更多获益者。新一代肿瘤免疫治疗领域既需要纵向发展，以获得对不同免疫细胞亚群和调控其反应的通路的更深层次的理解；同时也需要横向发展，与包括癌症生物学、表观遗传学、计算生物学等在内的其他领域整合，辅助纵向发展。此外，未来肿瘤免疫治疗将深入临床和基础研究，并整合反向转化研究，主要方向包括（1）探索原发性及获得性免疫耐药机制；（2）建立并优化疗效预测生物标志物模型；（3）标准化、精细化免疫相关不良事件（irAE）的全程管理；（4）发展新技术以探寻更深入更广泛的免疫相关机制；（5）深入发掘其他免疫治疗潜在靶点，制定包括与手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗药物的联合治疗策略，以最大限度达到疗效最优化和毒性最小化。

近10年来，基于循环肿瘤细胞(Circulation tumor cell, CTCs)和循环肿瘤DNA ( circulation tumor DNA, ctDNA)的液态活检技术已获重大突破，现已应用于癌症分子分型策略的制定、早期诊断，早期复发检测，实时疗效监测，耐药机制挖掘等癌症诊疗的各个方面。随着液态活检技术的应用愈加广泛，其在肺癌中的应用仍有诸多技术和科学难题待进一步攻克：（1）开发高灵敏度及支持广泛突变评估的新型液态活检技术，以提高早期癌症患者的CTCs与ctDNA检出率；（2）建立液态活检技术的标准化、规范化分析流程，增加临床实验的可重复性；（3）开展大型临床试验来验证液态活检作为疗效预测及预后监测生物标志物的可行性；（4）深入分析单CTC多组学特征，包括基因组学、转录组学、蛋白组学等，揭示肿瘤内异质性、耐药机制、转移部位预测、药物敏感试验等信息；（5）联合应用CTCs、ctDNA、循环蛋白、外泌体等多种液态活检底物，提高诊断评估的准确性；（6）阐明CTCs与ctDNA进入循环系统的生物学过程，探索不同抗癌药物的影响，以优化液态活检生物标志物的应用。